两年前,身兼免疫学家和企业家的莱斯莉·诺林斯(Leslie Norins)豪掷100万美元,奖励任何能证明“病菌导致阿尔茨海默病”的科学家。

这个奖项设立的背后,是关于阿尔茨海默病病因长达数十年的争论。依照前些年的主流理论,阿尔茨海默病的根源是淀粉样蛋白沉积。然而在临床试验中,绝大多数针对淀粉样蛋白沉积的药物宣告失利。是这些药物没有设计到位吗?又或者,淀粉样蛋白理论从根本上就是错的?

在淀粉样蛋白理论不断遭受挑战的同时,阿尔茨海默病“感染论”逐渐得到了人们的关注。这种理论认为阿尔茨海默病的根源在于微生物感染,越来越多的证据也符合这一理论。今日,《自然》杂志发表长篇报道,对这一话题进行了详细探讨。

两种理论

早期,微生物感染论听起来像是歪理邪说。淀粉样蛋白理论看起来太正确了——阿尔茨海默病患者大脑里都有这种病变,而且它的产生机理也很明确。如果不及时清除掉这些淀粉样蛋白,它们就会进一步诱发炎症反应,促使产生tau蛋白缠结,最终损害、杀死神经元。与这个理论一致,阿尔茨海默病的严重程度,看似与tau蛋白缠结的密度呈正相关。

另一些遗传学上的证据也看好淀粉样蛋白理论。科学家们指出,有一些特定的遗传变异,会显著增加阿尔茨海默病的风险,让人早早在30-60岁间发病。这些遗传变异,正好影响了淀粉样蛋白相关的通路,或是大脑中的炎症反应。同样,这些现象能很好地用淀粉样蛋白理论解释。


▲在患者大脑中,淀粉样蛋白沉积会杀死神经元(图片来源:123RF)

但一些科学家指出了疑点,比如很多人并没有阿尔茨海默病,大脑里却依然会出现淀粉样蛋白沉积。而这些异样淀粉样蛋白沉积的存在,符合微生物感染论。

事实上,微生物感染论并不是淀粉样蛋白理论的替代,而更像是一个补充。这种理论认为,淀粉样蛋白不仅仅是一种毒害分子,而是本身有重要的作用:清除大脑的感染。正常情况下,这些蛋白会“事了拂衣去,深藏功与名”。但年龄或遗传上的因素,会打破这个系统的平衡,积累过多的淀粉样蛋白,产生问题。

科学家们也的确在很多阿尔茨海默病患者的大脑样本中找到了微生物存在的痕迹。不过这些证据只表明微生物与阿尔茨海默病之间的关联,并不代表它们就参与了发病。然而最近一些论文的出炉,让我们对微生物有了进一步的关注。

疑云重重

2018年,发表在《细胞》出版社旗下Neuron期刊上的一项研究,用大数据的方法探索了阿尔茨海默病患者与健康人的大脑样本是否有一致的基因表达,结果发现不少基因表达的改变,似乎和病毒感染有关。进一步分析表明,在患者大脑样本中,人类疱疹病毒(HHV)6A与7水平明显上升,且能影响BACE1、PSEN1、APBB2等经典的“阿尔茨海默病基因”的表达。


▲人类疱疹病毒感染十分常见(图片来源:123RF)

2019年,一项发表于《科学》子刊Science Advances上的研究发现,在阿兹海默病患者的大脑中,存在大量导致牙周炎的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)及其所分泌的毒素。相应的,被这种细菌感染的小鼠,大脑中的β淀粉样蛋白有所增多,大脑的病变也更为频繁。

这些发现并没有成为微生物感染论的“实锤”,反而引起了更热烈的争论。比如一些病毒学家无法重复Neuron期刊的研究结果,另一些科学家指出该研究的样本来源可能存在问题——这些阿尔茨海默病患者在死亡前,健康情况都不容乐观,大脑组织的保护也已不完全,微生物可以轻易入侵。关于Science Advances的研究,同样存在太多不确定因素。


▲相关阅读:牙周炎细菌导致阿兹海默病“实锤”了?看看科学家们怎么说吧(图片来源:123RF)

或许只有大规模的研究,才能更好地揭示微生物与阿尔茨海默病之间的关系。2018年,中国台湾地区的科学家们发表了一项长期大型研究的结果——在30000多人里,感染疱疹病毒的患者,罹患老年失智症的风险是对照组的2.6倍。而在使用抗病毒药的群体中,这一风险降低了90%。2017年,哥伦比亚大学的一支团队也开始评估抗病毒药valacyclovir能否延缓轻度阿尔茨海默病患者的智力衰退和淀粉样蛋白沉积。这项研究预期在2022年获得结果。

前途何在

《自然》的长篇报道有一个很好的观点——直到目前,还没有人仔细思考过β淀粉样蛋白本身是否有特殊的作用。背后的逻辑关系很明确:在不同的物种里,这段序列都高度保守,且至少有400万年的历史。

美国麻省总医院(MGH)的神经遗传学家Rudolph Tanzi教授曾让他的学生检验β淀粉样蛋白的杀菌能力。在试管中,这种蛋白可以有效杀死肺炎链球菌和大肠杆菌,效果与已知的抗微生物多肽类似。事实上,这些抗微生物多肽与β淀粉样蛋白有着类似的长度和特性。


▲Rudolph Tanzi教授(图片来源:MGH官网)

之后,他们也做了一个小鼠实验,往它们的大脑里注射鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)。研究表明,产生淀粉样蛋白沉积的小鼠,比没有产生淀粉样沉积的小鼠活得更久。在线虫里,淀粉样蛋白同样起到了抗微生物的效果。在两个案例中,粘性的淀粉样蛋白交织成一张网,把病原体包裹起来。

研究人员们也观察到,无论是小鼠还是培养的细胞,在接触到病毒后,都更快地产生了淀粉样蛋白沉积。这些结果令人振奋,但距离证明微生物感染导致了阿尔茨海默病的一系列信号级联通路,还差最后一些关键的证据。

但科学家们也在积极地寻找这些证据。来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的李月明教授团队今年9月发表在《自然》上的一篇论文指出,在病毒进入大脑后,会激活一种叫做IFITM3的蛋白,而它能调节γ分泌酶的活性,促进淀粉样蛋白的生产。这也是科学家们首次发现免疫反应能促进产生这种关键病理蛋白。

总结

随着更多证据的涌现,或许我们能对阿尔茨海默病的病因有更为清晰的认识和了解。这不但能指导开发更精准,更有效的药物,还将改变我们对阿尔茨海默病的治疗理念——抑制淀粉样蛋白沉积,是否会让大脑无力抵抗感染?

当然,这一切都还只是基于理论上的推测。即便是最乐观的支持者,也无法断言微生物感染就是阿尔茨海默病的元凶。诺林斯说,能证明病菌导致阿尔茨海默病的证据,是“最难提供的证据”。另一些科学家说,他们很乐意为这个理论赌上5英镑。但如果把赌注加到500英镑,还是继续观望比较好。

参考资料:
[1] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease? Retrieved November 4, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9
[2] Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. (2020) The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2
[3] Stephen S. Dominy et al., (2019) Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aau3333
[4] Ben Readhead et al., (2018), Multiscale Analysis of Independent Alzheimer’s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus, Neuron, DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.023